肝臟是人體內最大的生化工場

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       如果你吃下一顆糖,它最終會在肝臟中分解、儲存。如果你吃下一片藥,它的代謝也會在肝臟中進行。肝臟是人體新陳代謝的中心,也是最大的“生化工廠”。它是人類維持生命活動必不可少的重要器官,也是我們健康的基礎。


甲、乙、丙、丁、戊、己、庚七大分身

        乙肝是乙型病毒性肝炎的簡稱,歷數現在已知的甲、乙、丙、丁、戊、己、庚七種病毒性肝炎的“罪狀”,乙肝以其持久的耐力、頑強的難愈性、廣泛的感染基數力拔頭籌,令公眾“談乙肝色變”。 乙型肝炎病毒(HBV)感染已成為嚴重威脅全球健康的主要問題之一,據世界衛生組織(WHO)報道,截止2015年,全球HBV感染流行率為3.5 %,非洲(6.1 %)和西太平洋地區(6.2 %)的患病率最高??偟膩碚f,全球20億人曾經感染過乙型肝炎病毒,其中大約有2.57億人為乙型肝炎病毒感染。


2015年世衛組織區域普通人群HBV感染的流行情況
(非洲和西太平洋地區發病率最高)

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        約有15%~25%的感染者最終可能死于HBV相關疾病,每年有100萬人死于HBV感染所導致的肝硬化、重型肝炎及肝細胞癌等。有研究統計未治療的慢性乙型肝炎(CHB)每年有3%的患者出現失代償期肝硬化,2 %~8 %的患者出現原發性肝癌,而一旦進展為失代償期肝硬化5年累積生存率僅為14 %~35 %。


我國乙肝病毒攜帶者已達9300萬人


        2006年中國HBV血清流行率調查顯示,中國1~59歲人群的HBsAg攜帶率為7.18 %。因此,估計中國約有9300萬人感染了乙肝病毒,其中2000萬為乙肝病毒慢性乙肝患者。2014年1~29歲人群的全國HBV血清流行率調查顯示,1~4歲、5~14歲、15~29歲人群的HBsAg患病率分別為0.32 %、0.94 %和4.38 %(中國疾病控制與預防中心)

一切從病毒開始

       乙肝病毒(HBV)是一種DNA病毒,就像毒蛇分泌的某種毒液只會針對特定的身體部位起作用一樣,乙肝病毒也只對肝臟“情有獨衷”,在生物學上它是嗜肝DNA病毒科(hepadnavividae)家族中的一員。這個家族中的病毒成員在哺乳動物和鳥類的身上也都有發現,它們的結構、基因序列和復制策略都非常相似,但是它們之間卻不會互相交叉。除了對具體的器官具有特異性,它們對寄主也同樣有“種族要求”,比如HBV就只對人和猩猩有易感性。

乙肝病毒(HBV)結構示意圖

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       一個完整的乙肝病毒顆粒,也叫Dane顆粒,直徑只有42納米,大約是一個普通雞蛋的百萬分之一。乙肝病毒有外殼和核心兩個部分,也就是說除了絕大多數病毒都具有的美麗“衣殼”外,乙肝病毒還要再加上一件精密的“外套”。外殼就是這件所謂的“外套”,它厚7-8納米,由脂質雙層和蛋白質組成的囊膜。脂質雙層內含有S抗原、前S1和前S2抗原,它們一起又構成了外殼上大、中、小三種蛋白形式,統稱為乙肝表面抗原(HbsAg)。


       剝去Dane顆粒的外殼,暴露出乙肝病毒的核心顆粒。核心顆粒直徑28納米,呈二十面體立體對稱,它的表面才是病毒真正的衣殼,由乙肝病毒的核心抗原(HBcAg)組成。游離態的核衣殼只能在肝細胞的細胞核內觀察到。通過強去垢劑或者酶處理的方法,還可以暴露出HBV的另一個主要的抗原e抗原,它的本質還不是十分清楚,但多數人認為是核心的斷片。


       Dane顆粒的中心部位就是環狀并且有缺口的DNA雙鏈,和依附在上面的DNA聚合酶。乙肝病毒的基因組最引人注目的一個特征就是它非常小,其DNA分子大約含有約3200個核苷酸,比已知的最大的病毒基因組小幾百倍,和人類擁有的基因組相比較,僅僅是百萬分之一。而且乙肝病毒DNA的兩鏈長短不一,長鏈完整,長度恒定,為負鏈。短鏈是正鏈,長度可變,大概是長鏈的50%~80%。表面抗原和核心抗原都是由Dane顆粒的DNA編碼而來。


DNA的競爭


       不同于一個真正的生物體,病毒并不通過生長和分裂等方式繁殖自身,而是像我們鑄造機器零件一樣,按照一定的模具拷貝出來的。病毒DNA中包含有一些程序,指導病毒的遺傳物質和其它一些結構蛋白組分增殖。另外,病毒DNA中還包含有一些信息,使得單一組分能夠在細胞因子的幫助下,自發組裝成新的病毒顆粒。


        在醫學上,病毒的繁殖被稱之為“復制”,在復制的過程中,有兩個很重要的因素:一個是催化劑,另一個是模板。沒有這兩個因素,乙肝病毒就不能復制。乙肝病毒復制的“催化劑”就是乙肝病毒DNA 聚合酶。沒有這種聚合酶的作用,乙肝病毒的復制就會停止。


        乙肝病毒的基因組(DNA )是由兩條螺旋的DNA 鏈圍成的一個環形結構。其中一條較長負鏈已經形成完整的環狀;另一條長度較短的正鏈,呈半環狀。在感染肝細胞之后,這條半環狀的DNA 鏈就會以負鏈為模板,在催化劑──乙肝病毒DNA 聚合酶的作用下延長,最終形成完整的環狀。這時的乙肝病毒基因組就形成了一個完全環狀的雙股DNA.我們把這種DNA 稱做共價閉合環狀DNA (即cccDNA),可以把它看作是病毒復制的原始模板。模板形成后,病毒基因會以其中的一條cccDNA為模板,利用肝細胞基因中的酶和DNA 聚合酶的“催化”,一段基因又一段基因地復制,形成負鏈和正鏈。最后再裝配到一起形成新的乙肝病毒DNA 顆粒。


        這種cccDNA是乙肝病毒復制中重要的中間產物,一旦它在肝細胞核內形成,就具有了高度的穩定性,可長期存在于肝細胞內,不但起著剛才所說的" 模板" 作用,而且還像深深扎根在泥土里的野草一樣很難完全清除??共《舅幬?,細胞內DNA 受到的抑制,用藥的時間等,對清除這種cccDNA的影響有限,只要肝細胞內有很少量的cccDNA,當停藥后,核內的cccDNA又可以再次成為病毒復制的“模型”,繼續復制乙肝病毒的DNA,這也是乙肝很難根治的原因。


        現實生活中,大部分人熟悉的“乙肝兩對半”檢測的其實并非乙肝病毒的傳染物質和致病物(換句話說,不是活的乙肝病毒),所以檢查“乙肝兩對半”只能反映一個人是否感染過乙肝,卻不能直接深入地揭示乙肝病毒在人體內的復制和致病情況,也就不能更好地指導臨床用藥和制訂治療方案。為了尋找到一個正確合理的病毒量化指標,專家們經過多年研究,找到了一個有效的辦法──乙肝病毒DNA定量試驗。這種試驗可以反映患者血中活的病毒量,有助于了解乙肝病毒在患者體內的消長。乙肝病毒DNA是含有遺傳信息的物質,它是復制子代乙肝病毒的基礎。因此,了解了乙肝病毒DNA在患者體內的消長情況,就間接地弄清了乙肝病毒的復制情況。


        其實乙肝病毒本身并不致病,它對肝細胞損傷主要是由機體的免疫系統清除反應引起的。乙肝病毒感染機體后,侵入到肝細胞內,致使肝細胞的某些結構發生變化。激發機體對自身的肝細胞產生免疫反應,便會引起會細胞損傷。在嚴重的肝損害病例中,機體免疫系統甚至將沒有被HBV侵犯的肝細胞也一同殺死,這也說明自身免疫反應在乙肝炎的發病機制中有重要意義。免疫功能正常者,機體對感染HBV的肝細胞發生一系列的免疫反應,隨著病毒被逐步消除,逐漸痊愈。這正是我國有45%以上的人曾經感染過乙肝病毒,但最終大部分人體內已經沒有乙肝病毒殘留的原因。


       目前絕大多數患者的治療目標是控制HBV的復制和肝臟疾病的惡化。然而,由于細胞核內cccDNA (乙肝病毒共價閉合環狀DNA)微染色體的持續存在,且其并不是主流抗病毒治療的靶點,使得HBV患者通常需要終身治療。


       目前乙肝治療新藥研發主要目標必須致力于確定臨床、免疫和病毒學終點,以用于測試未來臨床試驗中新療法的影響。舒泰神研發的基因藥物正是針對病毒的創新療法之一。