上篇文章我們從冠狀病毒講到新藥研發策略

引出了一個觀點
可以在自身免疫系統內找到靶點作為研發突破口
我們今天就深度解析一下自身免疫系統里的研發路徑
先來了解 一下
什么是免疫系統

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       免疫系統是生物體內一個能辨識出“非自體物質”(通常是外來的病菌)、從而將之消滅或排除的整體工程之統稱。它能從自身的細胞或組織辨識出非自體物質(小從病毒,大至寄生蟲)。所有植物與動物都具有先天免疫系統。

人體內的免疫系統是人體抵御病原菌侵犯最重要的保衛系統。這個系統由免疫器官(骨髓、胸腺、脾臟、淋巴結、扁桃體、小腸集合淋巴結、闌尾等)、免疫細胞(淋巴細胞、單核吞噬細胞、中性粒細胞、嗜堿粒細胞、嗜酸粒細胞、肥大細胞、血小板等),以及免疫分子(補體、免疫球蛋白、干擾素、白細胞介素、腫瘤壞死因子等細胞因子等)組成。免疫系統是機體防衛病原體入侵最有效的武器。


       昨天我們給大家講了一個嘴周長皰(皰疹病毒)的例子,有些病毒在與人類長期共生中,已經與免疫系統達成了“共識”,單純的皰疹病毒只會引起局部炎癥,因為它和我們的免疫系統是老相識。


       但是,當SARS病毒、新冠病毒來臨時,人類的免疫系統從來沒見過,以為多大的敵人來了,所以把免疫系統都號召起來,“殺”將上去。這時就特別容易發生一個叫做“細胞因子風暴”的情況:即免疫細胞反應太快、過于強烈,以致于最后置人死地的并不是病毒本身,而是病毒引起的免疫反應這就是我們所說的“不適應”。


我們要復習一下上篇結尾的一句話:
并不是病毒多做了什么
而是我們的免疫系統面對新情況反應過度
這里一個新名詞就來了
細胞因子風暴


       1月25日,國際頂尖醫學期刊《柳葉刀》(Lancet)在線發表有關新型冠狀病毒兩篇研究論文,撰寫專家來自武漢金銀潭醫院、中日友好醫院、協和醫科大學、武漢同濟醫院等單位。


       兩篇論文分別表達武漢首批41名感染者臨床特征,和遺傳角度分析一家七口感染案例。最終結論表明,大部分感染者為青壯年和健康人,25-49歲感染者比例為49%;冠狀病毒已經出現第四代傳播,七口之家中已有六例感染;已經被2019-nCoV病毒感染的危重患者,免疫系統已經出現致命的細胞因子風暴現象。


       區別于一般的“紅”、“腫”、“發炎”等免疫反應,細胞因子風暴是一種求助信號,目的是讓免疫系統霎時間火力全開。這最后一招自殺式的攻擊能夠損傷病毒,但也會留下一大堆連帶傷害。血管承受了其中最主要的攻勢。細胞因子風暴令血管壁變得更容易穿透。因此動脈、靜脈和毛細血管都開始滲出血液和血漿,最終導致多個器官產生衰竭。


       在首批確診的2019-nCoV(新冠肺炎重癥感染者里面,大量的患者出現了“細胞因子風暴”。此前非典,中東呼吸綜合征和埃博拉病毒等感染疾病案例證明,細胞因子風暴才是真正的奪命殺手,可以觸發免疫系統對身體的猛烈攻擊。


那高致病性病毒是如何誘發細胞因子風暴的呢?
這個問題,我們可以從MERS、SARS及高致病性禽流感等的相關研究中找到答案。
 
2015年,我國發現了感染H7N9病毒致病新機制


       軍事醫學科學院微生物流行病研究所周育森團隊聯合該院實驗動物中心曾林團隊、基礎醫學研究所黎燕團隊、上海復旦大學姜世勃團隊及德國InflarxGmbh公司首席科學家郭仁鋒團隊進行科研攻關,發現人感染H7N9禽流感病毒一種新的致病機制。該病毒通過感染,可導致人體一類免疫蛋白分子——補體系統的過度激活,從而引發急性肺損傷。


       事實上,在MERS、SARS、H5N1、H1N1等相關研究中,同樣發現,高致病性病毒感染后過度激活補體系統,產生C5a,進而招募的以中性粒細胞為首的多形核白細胞趨化至肺部,這又會進而導致C5a濃度在肺部快速上升并形成一個正向循環式級聯反應,誘發細胞因子風暴,最終發展為重癥肺炎和急性呼吸窘迫綜合征,危及患者生命??梢?,補體系統的過度激活,是高致病性病毒感染機體后誘發一系列后續嚴重臨床后果的根本原因。


       補體是存在于血清和組織液中的一類不耐熱的具有酶活性的一組蛋白質。早在19世紀末,人類科學家即證實,血液中含有一種不耐熱的成分,可輔助和補充特異性抗體,介導免疫溶菌、溶血作用,故稱為補體。補體是由30余種可溶性蛋白、膜結合性蛋白和補體受體組成的多分子系統,故稱為補體系統。補體在人體內發揮著重要的免疫及生理功能,當某些因素導致其表達異常時則會引起疾病損傷。在補體系統的眾多組分中,C5a絕對是其中的“明星”。C5a是急性感染、組織損傷炎癥早期出現的最強因子,被譽為是廣譜炎性放大器。


現在知道,2019nCov 這一類高致病性冠狀病毒的致病邏輯如下:
病毒感染---補體過度激活---細胞因子風暴---呼吸窘迫綜合征---多器官衰竭
既然補體系統過度激活是后續一系列癥狀的誘因,我們是否可以針對性干預呢?
如果可以,我們從哪里下手呢?
古人說“擒賊先擒王”!
 

       科學家們針對補體系統中的明星分子---C5a做了大量的研究。


       1) 上面提到,科學家們發現H7N9感染會導致補體系統的過度激活進而誘發細胞因子風暴,他們根據這一發現,采用新的治療策略即通過一種針對C5a的抗體藥物來調節補體的分子表達水平,證實可以大大降低“細胞因子風暴”,顯著減輕肺組織病理損傷,從而能夠有效治療病毒感染引起的嚴重肺炎。


       2) 在H5N1的研究中同樣發現了類似的結果,抗C5a抗體能夠減輕H5N1病毒感染小鼠導致的肺損傷和中性粒細胞浸潤,降低死亡率。


       3) 在MERS-CoV的相關研究中科學家們也發現,利用抗C5a受體(C5aR1)的抗體,也可以降低IL-1 beta, IL-6,TNF-alpha, IFN-gamma, IL-10,IL-12等一系列細胞因子的水平,接受抗體給藥的動物肺部損傷顯著降低,表明通過抑制C5a信號可以抑制補體系統的過度激活,進而抑制病毒感染誘發的細胞因子風暴。更有意義的是,動物的肺部病毒滴度出現了明顯下降!這提示通過抑制C5a-C5aR來抑制補體活性,有助于在病毒感染狀態下幫助免疫系統恢復正常功能,更好的發揮機體自身的抗病毒機制。
 
       如果說細胞因子風暴讓你感到陌生,那可以換一種解決方法,多器官衰竭可能就是細胞因子風暴導致的。在補體激活產物中,C5a是一種具有廣泛生物活性的趨化因子,如參與趨化中性粒細胞;介導吞噬性細胞顆粒酶的釋放;調節細胞因子的分泌如IL-6;擴張血管等。而大量產生的補體C5a能夠導致炎癥反應的過度放大,導致天然免疫系統的失調,例如中性粒細胞的無功能;血小板激活;直接或間接的微血管損傷。
 
       也就是說在免疫系統中,在我們的免疫系統過度反應的時候
       C5a靶點提供了一個非??孔V的解決方案!